換気回路アダプターおよび近位エアロゾル送達システム

专利摘要:
同時陽圧換気を使用して患者へエアロゾル活性薬剤を送達するアダプターであって、エアロゾル吸気ポートと患者インターフェイスポートとを有するエアロゾルフローチャネルであって、前記エアロゾル吸気ポートから前記患者インターフェイスポートへのおよび経由するエアロゾル流路を定義するものである、前記エアロゾルフローチャネルと、前記エアロゾルフローチャネルと流体連通する換気ガスフローチャネルであって、ガス吸気ポートとガス排気ポートとを有し、前記ガス吸気ポートから前記ガス排気ポートへのおよび経由する換気ガス流路を定義するものである、前記換気ガスフローチャネルとを有し、前記換気ガス流路は、少なくとも部分的に前記エアロゾル流路から外れ、且つ、少なくとも部分的に前記エアロゾル流路を取り囲むものである。同時陽圧換気を使用して患者にエアロゾル活性薬剤を送達するシステムおよび方法は、前記アダプターを包含する。 Ａ
公开号:JP2011515153A
申请号:JP2011500899
申请日:2009-03-17
公开日:2011-05-19
发明作者:ヘンダーソン、クリストファー；マゼラ、ジャン
申请人:ディスカバリー ラボラトリーズ、インク．；
IPC主号:A61M16-00

专利说明:

[0001] 関連出願の相互参照
本出願は２００８年３月１７日付けで米国で出願された「ＶＥＮＴＩＬＡＴＩＯＮＣＩＲＣＵＩＴ ＡＤＡＰＴＯＲ」と題する仮特許出願第６１／０６９，８５０号および「ＣＩＲＣＵＩＴ ＡＤＡＰＴＯＲ ＡＮＤ ＰＲＯＸＩＭＡＬＡＥＲＯＳＯＬ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＳＹＳＴＥＭ」と題する仮特許出願第６１／０７６，４４２号の権利を主張するものであり、この参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれるものである。]
[0002] 本発明は肺治療および肺機能の換気補助に関する。特に、本発明は、非侵襲性または侵襲性の呼吸換気サポートと組み合わせて、エアロゾル化した物質の肺送達および／または他の治療目的および／または診断目的のためのエアロゾル送達システムおよび換気回路アダプターに関する。]
背景技術

[0003] 様々な特許、特許公報、科学雑誌が本明細書を通して参照される。これらの文書の各々の内容は、この参照によって、その全体が本明細書に組み込まれるものである。]
[0004] 呼吸不全または呼吸器疾患を有する大人および幼児の患者は、適切な救助および予防的治療を提供するため一般的に機械的に酸素が供給される。大人若しくは幼児の呼吸不全は、貧弱な呼吸、筋力低下、肺組織の異常、胸壁異常、および同類のものに関するいずれの状態においても引き起され得る。また、例えば、呼吸窮迫症候群（ＲＤＳ）、胎便吸引症候群（ＭＡＳ）、遷延性肺高血圧症（ＰＰＨＮ）、急性呼吸促迫症候（ＡＲＤＳ）、ニューモシスチスカリニ肺炎（ＰＣＰ）、新生児一過性多呼吸（ＴＴＮ）および同類のものなどの呼吸器疾患を有して生まれた早期および満期出産乳児は、多くの場合予防的または救助的呼吸補助を必要とする。呼吸補助に加えて、ＲＤＡにかかっている若しくはリスクのある幼児は、多くの場合、ガス交換を改善し、死亡率に劇的な影響を及ぼす外因性界面活性剤（サーファクタント）を使用して治療する。通常は、外因性の物質は液体急速静注薬（ボーラス）として気管内チューブを通して導入されたカテーテルを介して中枢気道へ送達される。２８週間またはそれ以前に生まれた新生児はほどんど例外なく挿管され、機械的に酸素が供給される。挿管工程の間に失敗が起こる重大な危険性があり、上部気管、喉頭部ひだ、および周囲組織への損傷を起こす重大な危険性がある。長時間の人工呼吸、特に高酸素圧が使用されている場合には急性肺障害を引き起こす可能性もある。長時間の挿管および酸素が要求される場合および／または換気が十分に制御されていない場合、臨床的帰結は気管支肺異形成症、慢性肺疾患、肺出血、脳室内出血、および脳室周囲白質軟化症を含み得る。]
[0005] 呼吸窮迫症候群を発症する危険性が明白でない体重の重いまたは妊娠期間の長かった新生児、または呼吸窮迫症候群の完全な治療を受けた新生児は非侵襲的手段によって支持され得る。挿管なしに液体界面活性剤を、自発呼吸下する新生児にカテーテルを経由て後咽頭へ［１］、または一時的な陽圧換気（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ：ＰＰＶ）を使用する咽頭マスクを経由して咽頭へ投与する［２］。別の非侵襲的アプローチは、経鼻持続的気道陽圧法（ｎａｓａｌ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｉｒｗａｙ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ：ｎＣＰＡＰまたはＣＰＡＰ）である。ＣＰＡＰは挿管の侵襲的な治療を避けながら、自発的換気補助を提供する手段である。経鼻ＣＰＡＰは、軽度／中程度のＲＤＳを有する早産児の換気補助の低侵襲的モードとして臨床医の間で広く受け入れられている。ＣＰＡＰは、肺胞機能を安定させ改善させることによって機能的残気量（ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｃａｐａｃｉｔｙ：ＦＲＣ）を増加させること［３］、および咽頭を拡張させること［４］に効果的であることが実証されている。動物実験を基にすれば、サーファクタント療法との併用でＣＰＡＰはまた、出産予定日より早いヒヒにおいては、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）の発症の危険性は最小限になることが示されている［５］。ＲＤＳの予防法においてｎＣＰＡＰの使用に焦点を当てた無作為化臨床試験は、気管内チューブを介したサーファクタントの注入後ｎＣＰＡＰの利益を示さなかった［６、７］。ＣＰＡＰは加湿およびわずかに上回る加圧ガス（大気圧を超える約５ｃｍ Ｈ２Ｏ）を鼻カニューレまたはぴったりフィットする鼻マスクを用いて新生児の鼻の通路に提供する。ＣＰＡＰはまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、睡眠時無呼吸、急性肺損傷（ＡＬＩ）／ＡＲＤＳ、および同類のものを含む様々な疾患を有する大人に有効な治療を提供する可能性がある。]
[0006] 陽圧換気を投与する標準的な換気回路は、例えばマスク、鼻カニューレ、気管内チューブなどの管によって患者のインタフェースに接続された陽圧発生装置と、例えば酸素吸入器または「バブル（ｂｕｂｂｌｅ）」ＣＰＡＰに関する水面下レセプタクルへの呼気の排出を可能にする管のような呼気経路とを含む。吸気管および呼気管は、通常「Ｙ」コネクタを介して患者のインターフェイスに接続され、患者のインタフェース用のポートおよび一般に圧力センサーと接続するポートに加えて、吸気管および呼気管の各々に接続するポートを含む。例えばぴったりフィットするマスクまたは気管内チューブの使用のようなクローズドシステムにおいて、例えば肺サーファクタントの他の肺治療の投与または診断は、一般に、肺治療が投与されるまたは診断が行われている間、換気補助の一時的な切断が要求される。]
[0007] 送達を高めるおよび長期の侵襲的人工呼吸器の身体的外傷を避けるまたは最小限にするため、最近の努力はサーファクタントおよびエアロゾル状の他の活性薬剤の送達に焦点が当てられてきた。しかしながら、患者が継続して換気補助を受けている際、エアロゾル化した活性薬剤の投与は、エアロゾルが投与されている間換気補助の中断を必要とする。結果として、非侵襲性陽圧と共にエアロゾル化された活性薬剤の送達を行うように試みらてきた。例えば、Ｂｅｇｇｒｅｎら（Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ．２０００，８９：４６０−４６４）はＣＰＡＰと同時に肺表面活性物質（サーファクタント）を送達しようとする試みは、十分な量のサーファクタントが肺に届かないため成功しなかった。]
[0008] Ｎｉｖｅｎらの米国特許出願公開第２００６／０１２０９６８号は、陽圧換気と肺表面活性物質を含むエアロゾル化活性薬剤との同時送達を開示している。送達が、換気ガス流により希釈されるのを実質的に避けながら、患者のインターフェイスへのエアロゾルの流れおよび方向を改善するように設計された装置およびシステムの使用を通して達成されることが報告された。このシステムは、エアロゾル調整チェンバーと、エアロゾルおよび換気ガスを制御するための定形外のコネクターとを使用する。]
[0009] Ｆｉｎｋらの米国特許第７，２０１，１６７号は、サーファクタント欠乏または機能不全の疾患をエアロゾル肺表面活性物質をＣＰＡＰシステムの内でガス流の中へ提供することにより治療する方法を開示している。Ｆｉｎｋらの特許の図１および６に図示されるように、前記エアロゾルは、流れ発生装置から送られた空気により運ばれ、この空気により前記エアロゾルは希釈されている。]
[0010] 一般に、呼吸補助に使用される定流量ＣＰＡＰ／人工呼吸器回路は、吸気アームと、患者インターフェイスと、呼気アームと、呼吸終末陽圧源（水のＰＥＥＰバルブまたはカラム）とから成る。現在、エアロゾル発生装置の製造者は、前記ＣＰＡＰ／人工呼吸器の管回路の吸気アーム内に噴霧器（ネブライザー）を設置している。これは潜在的にエアロゾルの希釈を導き、エアロゾル濃度を減少させる（Ｆｉｎｋらの米国特許第７，２０１，１６７号を参照）。エアロゾル希釈は、治療を受けている患者の最大吸気流量（ｐｅａｋ ｉｎｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｆｌｏｗ：ＰＩＦ）と比較して、前記ＣＰＡＰ／人工呼吸器回路でのさらに速い流れによって引き起こされる。Ｆｉｎｋらによって提案された「Ｙ」コネクターと気管内チューブ（ｅｎｄｏｔｒａｃｈｅａｌ ｔｕｂｅ：ＥＴ）若しくは他の患者のインターフェイスとの間のネブライザーの配置では［１１］、患者の適切な換気を悪化させる死腔が著しく増加する。]
[0011] この従来技術の欠点を克服するため、出願人は、新規なエアロゾル送達システムに加えて、最大の換気を保持しながらエアロゾル流を換気流から十分に分離することが可能な特定の補助器具（アダプター）を開発した。]
[0012] 本明細書において引用された全ての参照文献は、この参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれるものである。]
課題を解決するための手段

[0013] 本発明の１つの観点は、同時陽圧換気を使用して患者にエアロゾル活性薬剤を送達するのに有用な呼吸換気アダプターを提供することを特徴とする。前記アダプターは、（ａ）エアロゾル吸気ポートと患者インターフェイスポートとを有し、前記エアロゾル吸気ポートから前記患者インターフェイスポートへおよび経由するエアロゾル流路を定義するエアロゾルフローチャネルと、（ｂ）前記エアロゾルフローチャネルに流体連通し、ガス吸気ポートとガス排気ポートとを有し、前記ガス吸気ポートから前記ガス排気ポートへおよび経由する換気ガス流路を定義するものである換気ガスフローチャネルとを有し、前記換気ガス流路は、少なくとも部分的に前記エアロゾル流路から外れており、且つ、少なくとも部分的に前記エアロゾル流路を取り囲むものである。]
[0014] 前記アダプターはさらに、圧力センサーポートを有することができる。また、前記アダプターは、前記エアロゾル吸気ポートにバルブをさらに有してもよい。１つの実施形態では、前記バルブはスリットバルブまたはクロススリットバルブである。様々な実施形態において、前記バルブは、器具、カテーテル、チューブ、またはファイバーを前記エアロゾルフローチャネルおよび前記患者インターフェイスポートの中にまたは経由して導入することができる程に十分に可撓性がある。また、前記アダプターは、前記エアロゾル吸気ポートを覆う着脱可能なキャップをさらに有してもよい。前記アダプターは、前記エアロゾル排気ポートに一方向バルブを有してもよい。]
[0015] 特定の実施形態において、前記エアロゾルフローチャネルは実質的に直線エアロゾル流路を定義し、他の実施形態では、前記エアロゾルフローチャネルは曲線状のまたは角度を有する流路を定義する。前記エアロゾルフローチャネルはその全長に亘って略同一の断面積であり、若しくは前記エアロゾル吸気ポートの断面積を前記患者インタフェースポートより大きくすることもできる。特定の実施形態では、前記エアロゾルフローチャネルと前記換気ガスフローチャネルとの間の流体連通は開口部により提供される。]
[0016] 特定の実施形態において、前記換気ガスフローチャネルは、前記ガス吸気ポート、前記ガス排気ポート、および前記患者インターフェイスポートを含むチャンバーを形成するようになっており、前記エアロゾルフローチャネルは前記チャンバー内に包含され、前記チャンバーの一端にある前記エアロゾル吸気ポートから、前記チャンバーを経由して、前記チャンバー内のエアロゾル排気ポートに延長しており、前記チャンバーの反対端の前記患者インターフェイスポートから奥に位置しており、前記エアロゾルフローチャネルは前記ガス吸気ポートおよび排気ポートを越えて延出する十分な長さである。特定の実施形態では、前記エアロゾル排気ポートは前記患者インターフェイスポートから約８ミリメートル以上奥に位置している。他の特定の実施形態では、前記エアロゾル排気ポートと前記患者インターフェイスポートの間のチャンバー内容積は約１．４ミリリットル若しくはそれ以上である。]
[0017] 本発明の別の観点は、同時陽圧換気を使用してエアロゾル活性薬剤を送達するシステムに関するものであり、このシステムは、（ａ）加圧換気ガスを生成する陽圧発生装置と、前記加圧換気ガスを患者に送達し、患者からの排気ガスを誘導する送達手段とを有する陽圧換気回路と、（ｂ）前記エアロゾル活性薬剤を生成するエアロゾル発生装置と、（ｃ）前記換気ガスおよび前記エアロゾル活性薬剤を患者に送達する患者インターフェイスとを有し、前記陽圧換気回路および前記エアロゾル発生装置は呼吸換気アダプターを介して前記患者インターフェイスに接続され、（ｉ）エアロゾル吸気ポートと患者インターフェイスポートとを有するエアロゾルフローチャネルであって、前記エアロゾル吸気ポートから前記患者インターフェイスポートへのおよび経由するエアロゾル流路を定義するものである、前記エアロゾルフローチャネルと、（ｉｉ）前記エアロゾルフローチャネルと流体連通し、ガス吸気ポートとガス換気ポートとを有する換気ガスフローチャネルであって、前記ガス吸気ポートから前記ガス排気ポートへのおよび経由する換気ガス流路を定義するものである、前記換気ガスフローチャネルとを有するものである、前記エアロゾル発生装置とを有し、前記換気ガス流路は少なくとも部分的に前記エアロゾル流路から外れており、且つ、少なくとも部分的には前記エアロゾル流路を取り囲むものである。]
[0018] 前記アダプターは、前記エアロゾル吸気ポートのバルブに加えて、圧力センサーに接続する圧力センサーポートを有する。前記システムの実施形態において、前記エアロゾル発生装置と前記アダプターが接続しているとき前記バルブは開いた状態であり、前記エアロゾル発生装置が前記アダプターから離れているとき前記バルブは閉じた状態である。特定の実施形態において、閉じているときの前記バルブは、陽圧換気を維持しながら、器具、カテーテル、チューブ、またはファイバーを前記エアロゾルフローチャネルおよび前記患者インターフェイスポートの中へおよび経由して導入することができるよう十分な可撓性がある。前記システムはさらに、前記エアロゾル発生装置が前記アダプターから切断されているときに用いられる、前記エアロゾル吸気ポート用の着脱可能キャップを備えたアダプターを有することもできる。特定の実施形態において、前記患者インターフェイスは、侵襲的な例えば気管内チューブである。]
[0019] 本発明の別の観点は、同時陽圧換気を使用して推進エアロゾル活性薬剤を肺表面活性物質を必要としている患者に送達するシステムであって、このシステムは（ａ）加圧換気ガスを生成する陽圧発生措置と、前記加圧換気ガスを前記患者に送達し、前記患者からの呼息ガスを誘導する送達導管とを有する陽圧換気回路と、（ｂ）エアロゾル活性薬剤を生成するエアロゾル発生装置と、（ｃ）前記換気ガスおよび前記エアロゾル活性薬剤を前記患者に送達する患者インターフェイスと、（ｄ）前記陽圧換気回路、前記エアロゾル発生措置、および前記患者インターフェイスと連通する呼吸換気アダプターと、（ｅ）前記エアロゾル発生装置と連通して、前記推進エアロゾル活性薬剤を生成するエアロゾル・エントレインメント・チャンバーと、（ｆ）前記加圧換気ガスを前記患者に送達する前記送達導管に連通する補助回路であって、前記送達導管および前記エアロゾル・エントレインメント・チャンバーと接続する第１の補助導管と、前記エアロゾル・エントレインメント・チャンバーおよび前記呼吸換気アダプターと接続する第２の補助導管とを有し、前記第１の補助導管は、前記呼吸換気アダプターに向けられた前記加圧換気ガスの主流から取り出された当該加圧換気ガスの一部を収容し、前記エアロゾル活性薬剤と結合させて前記推進エアロゾル活性薬剤を形成するため、前記加圧換気ガスの一部が前記エアロゾル・エントレインメント・チャンバーに送達できるようになっており、前記第２の補助導管は、前記推進エアロゾル活性薬剤を前記呼吸換気アダプターに送達するようになっている。]
[0020] 更に、本発明の別の観点は、同時陽圧換気を使用して推進エアロゾル活性薬剤を患者に送達する方法に関し、この方法は、ａ）加圧換気ガスを生成する陽圧発生装置と、前記加圧換気ガスを前記患者に送達し、前記患者からの排気ガスを誘導する送達導管とを有する陽圧換気回路を提供する工程と、ｂ）エアロゾル活性薬剤を生成するエアロゾル発生装置を提供する工程と、ｃ）前記換気ガスおよび前記エアロゾル活性薬剤を送達する患者インターフェイスと、ｄ）前記陽圧換気回路、前記エアロゾル発生装置、および前記患者インターフェイスと連通する呼吸換気アダプターと、ｅ）前記エアロゾル発生装置と連通するエアロゾル・エントレインメント・チャンバーを提供する工程と、ｆ）前記加圧換気ガスを前記患者に送達するため、前記送達導管と連通する補助回路を提供する工程とを有し、前記補助回路は、前記送達導管および前記エアロゾル・エントレインメント・チャンバーと接続する第１の補助導管と、前記エアロゾル・エントレインメント・チャンバーおよび前記呼吸換気アダプターと接続する第２の補助導管とを有するものである、前記提供する工程と、ｇ）前記呼吸換気アダプターに向けられ前記第１の補助導管に誘導された前記加圧換気ガスの主流から当該加圧換気ガスの一部を取り出し、前記当該加圧換気ガスの一部を前記エアロゾル・エントレインメント・チャンバーに誘導することにより、前記加圧換気ガスと結合させて推進エアロゾル活性薬剤を形成するものである、取り出す工程と、ｈ）前記推進エアロゾルフ活性薬剤を前記第２の補助導管へ誘導することにより、前記推進エアロゾル活性薬剤を前記呼吸換気アダプターに送達するものである、誘導する工程と、ｉ）前記推進エアロゾル活性薬剤および前記加圧換気ガスを前記患者インターフェイスに提供することにより、前記換気ガスおよび前記推進エアロゾル活性薬剤を前記患者に送達するものである、提供する工程とを有する。]
[0021] 更に、本発明の別の観点は、同時陽圧換気を使用してエアロゾル活性薬剤を肺表面活性物質を必要とする患者に送達する方法を改善することであり、この改善は、前記患者に誘導された加圧換気ガスの一部を転送して、前記チャンバー内で前記濃縮エアロゾル活性薬剤と結合させるものである、転送する工程と、前記エアロゾル活性薬剤を前記患者に送達するため、前記加圧換気ガスの一部をキャリヤ（シース）ガスとして使用する工程とを有する。]
[0022] 更に、本発明の別の観点は、同時陽圧換気を使用してエアロゾル活性薬剤を患者に送達する方法であって、この方法は、ａ）加圧換気ガスを生成する陽圧発生措置と、前記加圧換気ガス量を前記患者に送達し、前記患者からの排気ガス流を誘導する送達導管とを有する陽圧換気回路を提供する工程と、ｂ）前記エアロゾル活性薬剤を生成するエアロゾル発生装置を提供する工程と、ｃ）前記換気ガス、前記エアロゾル活性薬剤、またはそれらの混合物を前記患者に送達する患者インターフェイスを提供する工程と、ｄ）前記陽圧換気回路および前記エアロゾル発生装置をアダプターを介して前記患者インターフェイスに接続する工程であって、このアダプターは、ｉ）エアロゾル吸気ポートと患者インターフェイスポートとを有するエアロゾルフローチャネルと、ｉｉ）前記エアロゾルフローチャネルと流体連通し、ガス吸気ポートとガス排気ポートとを有する換気ガスフローチャネルであって、前記ガス吸気ポートから前記ガス排気ポートへのおよび経由した換気ガス流路を定義するものであり、この換気ガス流路は少なくとも部分的に前記エアロゾル流路から外れており、且つ、少なくとも部分的に前記エアロゾル流路を取り囲むものである、前記アダプターを有するものである、前記接続する工程と、ｅ）前記加圧換気ガスを前記患者に供給する工程であって、前記加圧換気ガスの容量は、前記エアロゾルフローチャネルの長さの少なくとも１つによって調節され、前記圧力は、前記エアロゾル流動に一致しない空気の需要増大により作成されるものである、前記供給する工程と、ｆ）前記エアロゾル活性薬剤のエアロゾル流動を前記アダプター内のチャンバーに提供する工程であって、これにより前記エアロゾル流動は前記換気ガスフローチャネルの下方で導入され、前記エアロゾル流動は前記患者の吸気流動に一致するように選択され、これにより前記エアロゾル活性薬剤を前記患者に提供するものである、前記提供する工程と有する。本発明のその他の特徴および利点は、以下の図面、詳細な説明、および実施例を参照することにより理解されるであろう。]
図面の簡単な説明

[0023] 図１Ａは、本発明のアダプターの実施形態の等角図である。
図１Ｂおよび１Ｃは、アダプターの別の実施形態の等角図である。
図１Ｂおよび１Ｃは、アダプターの別の実施形態の等角図である。
図２Ａは、図１Ａのアダプターの正面平面図である。
図２Ｂは、図２Ａの線２Ｂ−２Ｂに沿って見えるアダプターの断面図である。
図２Ｃは、別の内部構造を示す図２Ａの線２Ｂ−２Ｂに沿って切断されたアダプターの断面図である。
図２Ｄは、図２Ａの線２Ｄ−２Ｄに沿って切断されたアダプターの断面図である。
図３は、図１Ａのアダプターの一部の等角断面図である。
図４は、図１Ａのアダプターの別の部分の別の等角断面図である。
図５Ａは、本発明のアダプターの別の実施形態の等角図である。
図５Ｂおよび５Ｃは、アダプターの代替的な実施形態の等角図である。
図５Ｂおよび５Ｃは、アダプターの代替的な実施形態の等角図である。
図６は、図５Ｂに示されたアダプターの上面図である。
図７は、図５Ｂのアダプターの正面平面図である。
図８は、図１Ａ、１Ｂ、または１Ｃに示したタイプのアダプターを含む換気回路を図示する。
図９は、近位エアロゾル送達システム（ｐｒｏｘｉｍａｌ ａｅｒｏｓｏｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ：ＰＡＤＳ）を図示する回路図である。
図１０は、複数の物質の送達に適した近位エアロゾル送達システム（ＰＡＤＳ）の別の実施形態を図示する回路図である。
図１１は、複数の物質の送達に適した近位エアロゾル送達システム（ＰＡＤＳ）の別の実施形態を図示する回路図である。] 図１０ 図１１ 図１Ａ 図１Ｂ 図２Ａ 図２Ｂ 図２Ｃ 図２Ｄ 図３ 図４
[0024] 本発明は、とりわけ非侵襲性または侵襲性換気補助の投与と同時に、１若しくはそれ以上のエアロゾル活性薬剤を患者へ送達する肺送達装置およびシステムを提供する。]
[0025] 特に他に表示していない限り、本明細書に使用されている用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのみであり、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。]
[0026] 本明細書および特許請求の範囲で使用されている単数形「１つ（ａ）」「および（ａｎｄ）」「前記（ｔｈｅ）」は、文脈が別段明確に指示していない限り複数の対象も含むことは留意されなければならい。]
[0027] 本明細書で使用されている、例えば量、時間的期間などの測定可能な値について言及するときの「約、略（Ａｂｏｕｔ）」は、特定の値から±２０％または±１０％の偏差、好ましくは±５％、より好ましくは±１％、さらに一層好ましくは±０．１％の偏差を含むことを意味し、そのような偏差は開示された方法を実行するのに適しているものである。]
[0028] 本明細書で使用されている用語「活性薬剤」は、治療目的（例えば、薬）、診断目的、または予防目的に使用できる肺送達を用いる薬物または薬物若しくは装置の組み合わせについて言及している。例えば、活性薬剤は患者の疾患の有無または患者の状態を診断するおおよび／または患者の疾患または患者の状態の治療に使用できる。特定の「活性薬剤」は、肺経路により送達されるとき生物学的効果を発揮することのできる薬物または薬物の組み合わせである。生物活性剤は中性電荷、正の電荷、または負の電荷であり得る。典型的な薬剤は、例えば、インスリン、自能性薬物、抗菌物質、解熱剤、消炎性、サーファクタント、抗体、抗菌類、抗菌性物質、鎮痛薬、食欲抑制薬、抗関節炎薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗マラリア薬、抗原虫薬、反痛風剤、精神安定剤、抗不安薬、麻薬拮抗薬、反パーキンソン症候群、アセチル−コリン作動性作動薬、抗甲状せん剤、酸化防止剤、抗悪性、抗ウイルス性、食欲抑制剤、制吐薬、抗コリン作用剤、抗ヒスタミン薬、反片頭痛、骨を調整している剤、気管支拡張薬および反喘息薬、キレータ、解毒剤および拮抗剤、造影剤、コルチコステロイド、粘液溶解薬、咳抑制剤および鼻粘膜充血除去薬、脂質を調整している薬、全身麻酔薬、局所麻酔薬、筋弛緩剤、栄養的な剤、副交感神経作動薬、プロスタグランジン、放射性医薬品、利尿薬、不整脈治療剤、制吐薬、免疫調節薬、造血薬、抗凝血物質および血栓溶解薬、冠状拡張剤、脳拡張剤、周辺血管拡張剤、ホルモン類、避妊具、利尿薬、抗高血圧剤、心臓血管作用薬（例えば、強心薬、麻酔薬、ビタミン、ワクチンなど）を含む。]
[0029] １つの実施形態において、使用される活性薬剤は、治療的な高投与量である。この種の高用量治療は、抗生物質（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、コリスチン、トブラマイシン、アンホテリシンＢなど）を含む。その他は、粘液溶解薬（例えば、Ｎ−アセチルシステイン、ナシステリン、アルギン・アーゼ、メルカプトエタノールおよび同類のもの）を含む。リバビリン、ガンシクロビルなどのような抗ウイルス薬、ペンタミジンなどのようなジアミジン、および抗体のようなタンパク質も考察される。]
[0030] 好適な活性薬剤は、肺予防または治療（例えば、肺表面活性物質（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ：ＰＳ）など）に使用される薬物または薬物の組合せである。]
[0031] 自然なＰＳは、成熟した哺乳類の肺の肺胞上皮に沿って並ぶ。前記自然はＰＳは「リポ蛋白質複合体」と説明され、それは肺気液界面で表面張力を調整して、それらの圧壊を防止するために肺胞を安定させるように一緒に作用するリン脂質およびアポ蛋白を含むためである。４つのタンパク質（すなわち、ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−Ｃ、およびＳＰ−Ｄ）が、肺表面活性物質と関係していることが発見された（Ｍａら、Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｊｏｕｒａｎｌ １９９８、７４：１８９９−１９０７）。特に、ＳＰ−Ｂは、適切な肺脂質と関係しているとき、肺表面活性物質の完全な生物物理特性を与えるように見える。ＳＰ−Ｂの欠如は、出生時呼吸不全と関係している。ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−ＣおよびＳＰ−Ｄは、動物源からまたは合成的に誘導することが可能なカチオン性ペプチドである。動物由来のサーファクタントが使用されるときに、ＰＳは多くの場合ウシまたはブタ由来である。]
[0032] 本願明細書において、前記用語ＰＳは、自然に生じるおよび合成の肺表面活性物質に関する。本明細書で使用される合成ＰＳとは、無タンパク質肺表面活性物質および天然に存在するサーファクタント・タンパク質の合成ペプチドまたはペプチド擬態から成る肺表面活性物質の両方を意味する。現在使用されているまたはＲＤＳおよび他の肺疾患者用に今後開発されるいかなるＰＳも、本発明の使用に適している。典型的なＰＳ製品としては、これに限定されるものではないが、ｌｕｃｉｎａｃｔａｎｔ（Ｓｕｒｆａｘｉｎ（登録商標），Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，米国ペンシルバニア州）、ｐｏｒａｃｔａｎｔ ａｌｆａ （Ｃｕｒｏｓｕｒｆ（登録商標），Ｃｈｉｅｓｉ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ ＳｐＡ，Ｐａｒｍａ，イタリア）、ｂｅｒａｃｔａｎｔ （Ｓｕｒｖａｎｔａ（登録商標），Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ，米国イリノイ州）、およびｃｏｌｆｏｓｃｅｒｉｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅ（Ｅｘｏｓｕｒｆ（登録商標），ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＰＬＣ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ，英国）などがある。]
[0033] 本発明の方法およびシステムでは上述のように活性薬剤（例えば、肺表面活性物質組成物、抗生物質、抗ウイルス性、粘液溶解薬など）の使用を考察しているが、合成肺表面活性物質も好適な活性薬剤である。薬理学的観点から、治療で使用する最適な外因性ＰＳは、実験室において完全に合成される。この点に関しては、役立つことが発見されたＳＰ−Ｂの模倣薬の１つはＫＬ４であって、２１アミノ酸カチオン性ペプチドである。特に前記ＫＬ４ペプチドは、急速な表面張力変調を可能にし、圧縮リン脂質単層を安定させるのを助ける。ＫＬ４は、例えば米国特許第５，２６０，２７３号および第５，４０７，９１４号に開示されているＰＳ模倣薬のペプチドの一系統を代表する。好ましくは、前記ペプチドは、リン脂質および遊離脂肪酸または脂肪アルコールの水性分散液の中で、例えば、ＤＰＰＣ（ジパルミトイル・ホスファチジルコリン）およびＰＯＰＧ（パルミトイル−オレイル・ホスファチジルグリセロール）およびパルミチン酸（ＰＡ）である。米国特許番号５，７８９，３８１号を参照。]
[0034] 本明細書で使用している用語「エアロゾル」は、ガスの中で漂う液体または固体粒子について言及する。概して、上記で述べたように、本願明細書において言及される「エアロゾル」または「エアロゾル剤」は１若しくはそれ以上の活性薬剤を含む。エアロゾルは、溶液、懸濁液、エマルジョン、粉、固体、または半固形製剤の形である。]
[0035] 本明細書で用いられる用語「換気」または「呼吸換気」は、患者の呼吸の機械的または人工的補助について言及する。人工呼吸器の原理は運動方程式によって制御され、この運動方程式とは肺を膨らますのに必要とされる圧力の量が抵抗、容積弾性係数、一回換気量、および吸気流に基づくことをいう。機械的人工換気法の原理は、ＨｅｓｓおよびＫａｃｍａｒｅｋのＥＳＳＥＮＴＩＡＬＳＯＦ ＭＥＣＨＡＮＩＣＡＬＶＥＮＴＩＬＡＴＩＯＮ、第２版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ社（２００２）において詳述されている。機械的人工換気法の全体的目的は、人工呼吸器によって誘発される肺損傷を最小限に抑えると共に、ガス交換、呼吸の患者作業、および患者の快適さを最大限にすることである。機械的人工換気法は、陽圧呼吸または陰圧呼吸を経て送達することができる。また、前記陽圧呼吸は、非侵襲的または侵襲的に送達することもできる。]
[0036] 非侵襲的人工呼吸器（ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ：ＮＩＭＶ）は、一般に患者の鼻および／またはポートを通して換気補助を提供するマスクまたは鼻カニューレについて言及する。非侵襲的陽圧換気で最も一般に用いられるインタフェースは、鼻カニューレ、鼻咽頭チューブ、マスク、またはポート鼻マスクである。非侵襲的換気マスクの望ましい特徴は、少ない空所または死腔（デッドゾーン）、透明、軽量、固定が簡単、顔面圧迫感が少ないながら十分な密閉性がある、使い捨てできる若しくは掃除が簡単、皮膚への刺激性がない（非アレルギー性）、および安価であることを含む。]
[0037] ＮＩＭＶは、人工気道（気管内チューブ、喉頭マスク気道、または気管切開チューブ）を有する患者の上気道を迂回する侵襲的機械的換気法と区別される。ＮＩＭＶは、いずれの二層式圧支持（いわゆる「ｂｉ−ｌｅｖｅｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｓｕｐｐｏｒｔ：ＢＩ−ＰＡＰ」）または持続的気道陽圧法（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｉｒｗａｙ ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ＣＰＡＰ）のいずれかによって提供することができる。二層式支持（ｂｉ−ｌｅｖｅｌ ｓｕｐｐｏｒｔ）は、換気補助および肺レクルートメント（ｌｕｎｇ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）のため吸気気道陽圧および肺容量を補充するのを助け、さらに重要なことには十分な肺拡張を維持する吸気気道陽圧を提供する。持続的気道陽圧法は、呼吸サイクル全体にわたって大気圧を越える状態に保たれるように、単一レベルの気道内圧を提供する。侵襲的および非侵襲的人工呼吸の更なる検討のためには、Ｃｈｅｉｆｅｔｚ、Ｉ．Ｍ．Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃａｒｅ、２００３、４８：４４２−４５３を参照ください。]
[0038] 侵襲性であるか非侵襲的であるにせよ人工呼吸の使用はさまざまな呼吸ガスの使用を含み、そのことは当業者によって認識されるものである。呼吸ガス肺呼吸療法は本明細書において時々において、「ＣＰＡＰガス」「換気ガス」「換気空気」または単に「空気」と称される。しかしながら、それらの用語は呼吸療法のために通常使用するガスのいかなるタイプも含むこと意図している。用語「チャネル」および「チャンバー」は、この開示において互換性を持つように使われており、いかなる特定の形状または形態に限定されることを意図していない。]
[0039] 用語「送達手段」は換気ガスと共に使用され、導管またはアダプターへおよびから換気ガス（好ましくは、加圧換気ガス）の送達を可能にするのに（必要に応じて）必要な各種装置（圧力弁、センサーなど）を含んでいる導管ネットワークについて言及する。導管のタイプ、幾何構造、およびそれらができている材料は、いかなる特定のものにも限定されない。当業者は、本願明細書において開示される教示および本技術分野において利用可能な知識に基づいて適切な導管および装置を選択することが可能なはずである。]
[0040] 次に図面を検討してみると、図１Ａは、本体１５と、エアロゾルフローチャネル１７と、換気ガスフローチャンバー１８とを含む換気回路アダプター１０の実施形態を示す。前記エアロゾルフローチャネル１７は随意のバルブ（図示せず）を有するエアロゾル吸気ポート１４と、患者インターフェイスポート１６とを有する。図２Ｂを参照して、エアロゾルはエアロゾル発生装置（図示せず）から（例えば、チューブを介して）直接または間接的に前記エアロゾル吸気ポート１４を通って前記エアロゾルフローチャネル１２の中へ流れ、前記エアロゾルフローチャネル１２を出て前記エアロゾル排気ポート３０を経由して前記患者インターフェイスポート１６へおよび経由して患者へ向かう。前記患者インターフェイスポート１６は患者インターフェイスに（例えば、チューブを介して）直接または間接的に患者インターフェイス（例えば、気管内チューブ、マスク、または鼻カニューレなど）（図示せず）に接続している。図１Ａを参照すると、前記換気ガスフローチャンバー１８は換気ガス吸気ポート２０と排気ポート２２とを有する。前記吸気ポートと排気ポートは切り替えることが可能であり、前記吸気ポートは排気ポートとなることができ、前記排気ポートは吸気ポートになり得ることは理解されるものである。この実施形態では、図２Ａ〜４でさらに詳しく示しているように、前記換気ガスフローチャンバー１８は前記エアロゾルフローチャンバー１７と結合し、換気ガスを使用して希釈なしにまたは最小限の希釈で前記エアロゾル流を促進させる。前記本体１５はさらに、随意の圧力センサーポート２４を備えている。前記アダプター１０の本体は、好ましくはその全長に沿って略円柱状であるが、前記本体アダプター１０の本体は任意の断面形状を有し得ることは、当業者であれば理解するであろう。] 図１Ａ 図２Ａ 図２Ｂ 図２Ｃ 図２Ｄ 図３ 図４
[0041] 図１Ｂおよび１Ｃは図１Ａに示したアダプターの別の実施形態を図示している。図１Ｂは角度を有する構成であり、図１Ｃは曲線状の構成である。] 図１Ａ 図１Ｂ 図１Ｃ
[0042] 図１Ａ〜２Ｄは図１Ａで示したアダプターの実施形態をさらに詳細に図示している。図２Ａに示されているように、前記換気ガスフローチャンバー１８はエアロゾルフローチャンバー１７と結合して結合本体１５を形成し、この結合本体はチャンバー２８を収容するする（図２Ｂ、２Ｃ、および４に図示する）。前記エアロゾルフローチャネル１２は、前記チャンバー２８内に入れ子になっている。図２Ｂに示すように、前記エアロゾル２１は前記エアロゾルフローチャネル１２のバルブ２６を介してエアロゾル吸気ポート１４を経由して前記エアロゾルフローチャネル１２に導入される。前記エアロゾル２１は、前記エアロゾルフローチャネル１２を介してて前記エアロゾル排気ポート３０へおよび経由して流れ、次に前記患者インターフェイスポート１６へおよび経由して流れる。前記エアロゾルフローチャネル１２は前記患者ガスフローチャンバー１８を超えて延長する十分な長さであり、前記チャンバー２８内に長さＬ２だけ奥に位置しており、これにより患者の呼気から生ずる抵抗を最小限にする。本発明者は、Ｌ１の固有値の選択が、前記患者インターフェイスポートに届く換気ガス量に直接の影響を及ぼすことを発見した。換気ガス２３はガス吸気ポート２０を経由して換気ガスフローチャネル１９の中へ導入され（図２Ｄを参照）、そして前記エアロゾルフローチャネル１２を部分的に取り囲む流路に従って流れるが、特定の環境化において前記患者インターフェイスポート１６に向かって引き込まれる（例えば、エアロゾル流動が生成されていない時または前記エアロゾル流量が前記患者の吸気流（ｐａｔｉｅｎｔ'ｓ ｉｎｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｆｌｏｗ：ＰＩＦ）より少ない時に図２Ｂおよび２Ｃにおいて「破線」で表示されている）。図２Ｂに示されているように、前記エアロゾルフローチャネル１２は、前記エアロゾル吸気ポート１４近位部での前記換気ガスフローチャンバー１８より上部の前記エアロゾルフローチャンバー１７の全容量を占有し、そして前記換気ガスフローチャンバー１８と前記エアロゾル排気ポート３０との間で狭くなり、このように前記エアロゾル流と前記換気流の間の分離壁を作成することにより、前記換気ガスフローチャンバー１８が少なくとも部分的に前記エアロゾルフローチャネル１２を取り巻くことを可能にする。前記エアロゾル流と前記換気流の間の分離壁は所定の長さＬ１を有する。本発明者は、前記換気ガスフローチャネルより下位の点で前記エアロゾルを前記チャンバー２８に導入することにより、大きな換気流量が前記エアロゾルを希釈することを妨げ、または少なくとも前記エアロゾル希釈の効果を減少させることを発見し、これにより多くの前記エアロゾルが前記患者インターフェイスに届くようにすることが可能となることを発見した。エアロゾル吸気量を最大限にしてエアロゾル損失を減少させるため、前記エアロゾル流は前記ＲＩＦに一致するように選択される。しかしながら、換気流量は常にＲＩＦより相当高いものである。このように、エアロゾル流を比較的高い換気流から分離することによって、エアロゾル流が前記換気流路に直接導入されるときに必ず起こるエアロゾル希釈は避けられるかまたは最少限になる。本発明のアダプターを使用すると、患者に送達された前記換気ガスの量は、前記エアロゾルフローチャネルの長さを選択するおよび／または前記エアロゾル流にマッチしない空気の増加した需要によって作成された圧力を制御することにより、（例えば、ＲＩＦが前記エアロゾル流量より多きとき）制御が可能である。] 図１Ａ 図１Ｂ 図１Ｃ 図２Ａ 図２Ｂ 図２Ｃ 図２Ｄ
[0043] 図２Ｂに示されているように、前記エアロゾルフローチャネル１２は漏斗様の形状を形成している。この配置構成は隅部を最小限にして、前記アダプター内に沈着物が溜まるのを防ぐのを助ける。図２Ｃに示す別の実施形態では、前記エアロゾルフローチャネル１２はその全長に亘って略同一の直径であり、漏斗のようには構成されていない。いずれの実施形態においても、前記エアロゾルフローチャネル１２は前記チャンバー２８より十分に狭いものであり、前記エアロゾルフローチャネル１２の周りを換気ガス２３が流れるのを許容する。] 図２Ｂ 図２Ｃ
[0044] 図２Ｄおよび３は前記換気ガス吸気ポート２０および排気ポート２２と、前記随意の圧力センサー２４と、前記エアロゾルフローチャネル１２の周りの換気ガス流をを示している。換気ガスは前記吸気ポート２０を介して前記換気ガスフローチャネル１９の中へ流れ、前記排気ポート２２から流出し、換気ガスの一部は前記チャンバー２８を経由して前記患者インターフェイスポート１６に向かって引き込まれるものであり、前記チャンバー２８は前記エアロゾル流路２１に略平行である（例えば、エアロゾル流が生成されていない場合、または前記エアロゾル流量が患者の吸気流より少ない場合）。] 図２Ｄ
[0045] 図４は前記アダプターの最上部にある前記エアロゾル排気ポートの配置を図示している。着脱式キャップ３２が示してある。前記キャップ３２は、前記エアロゾル発生装置が使用されていたいときに使用され、前記アダプターが前記エアロゾル発生装置に接続されているときは外される。前記エアロゾル流はバルブ２６を介して前記エアロゾルフローチャネル１２の中に流れ込む。前記バルブ２６は、好ましくは本技術分野で知られているタイプのスリットバルブまたはクロススリットバルブである。前記エアロゾル発生装置が前記アダプターに装着されと、前記バルブ２６は開放位置に設定される。前記バルブ２６は、前記エアロゾル発生装置から取り外されると閉じる。前記アダプター１０はさらに、前記エアロゾル排気ポート３０に一方向バルブ３４を有し、過剰な呼気の間に起こるかもしれないあらゆる逆エアロゾル流を減らすまたは防ぐものである。] 図４
[0046] 図５Ａは前記換気回路アダプター１１０の別の実施形態を示しており、エアロゾルフローチャネル１１２と、換気ガスフローチャネル１１８とを含む。図１Ａ〜４に示した前記アダプターに加えて、前記エアロゾルフローチャネル１１２は、随意のバルブ（図示せず）を有するエアロゾル吸気ポート１１４と、患者インターフェイスポート１１６とを有する。前記換気ガスフローチャネル１８は換気ガス吸気ポート２０と排気ポート２２とを有する。この実施形態では、前記換気ガスフローチャネルは、前記エアロゾルフローチャネルが通るようなチャンバーを形成ようにはなっていない。代わりに、前記エアロゾルフローチャネル１１２および前記換気ガスフローチャネル１１８は実質的に別々のチューブとして形成され、開口部３６（図７に図示）を介して流体連通している。実施形態で示すように、前記随意の圧力センサー２４が前記エアロゾルフローチャネル１１２の前記患者インターフェイスの近位に位置付けられている。前記２つのフォローチャネルは略チューブ状であるが、いずれかのまたは両方のチューブが任意の断面寸法であってもよいことは当業者によって理解されるであろう。] 図１Ａ 図１Ｂ 図１Ｃ 図２Ａ 図２Ｂ 図２Ｃ 図２Ｄ 図３ 図４ 図５Ａ
[0047] 図５Ｂおよび５Ｃは、図５Ａに示されたアダプターの別の実施形態を図示している。図５Ｂは前記エアロゾルフローチャネル１１２の真っ直ぐな構成を示し、図５Ｃは前記エアロゾルフローチャネル１１２の角度を有する構成を示している。] 図５Ａ 図５Ｂ 図５Ｃ
[0048] 図６および図７は、図５Ｂで示したアダプターの実施形態を異なる角度から眺めたものを図示している。図６の上面図および図７の正面図に示してあるように、前記換気ガスフローチャネル１１８は前記エアロゾルフローチャネル１１２から実質的に分離し、開口部３６を介して流体連通している。エアロゾルはエアロゾル吸気ポート１１４を介して随意のバルブ１２６（図示せず）を経由して前記エアロゾルフローチャネル１１２の中に導入される。前記エアロゾルは、前記エアロゾルフローチャネル１１２を通って前記患者インターフェイスポート１１６へおよび経由して流れる。換気ガスは、ガス吸気ポート２０を介して導入され、前記エアロゾルフローチャネル１１２を部分的に取り囲む流路に沿って流れてガス排気ポート２２で流出するが、特定の状況下（例えば、エアロゾル流が生成されていない場合、または前記エアロゾル流量が患者の吸気流より少ない場合）で、前記開口部３６を介して前記エアロゾルフローチャネル１１２の中に移動して前記患者インターフェイスポート１１６に向かって流れる。] 図５Ｂ 図６ 図７
[0049] 図８は、新生児用設定で使用される本発明のシステムの前記アダプター１０および様々な換気およびエアロゾルチューブの配置を描写している。前記アダプターは、肺エアロゾル送達に適したあらゆる設定またはあらゆる装置を用いて使用できることが理解される。前記エアロゾル発生装置（発生装置は図示せず）からのチューブ３８が前記アダプターの前記エアロゾル吸気ポート１４に取り付けられている。換気ガス吸気ポート２０および排気ポート２２は、前記陽圧発生装置（図示せず）を含む前記換気回路からのそれぞれのチューブ２０および４２に装着される。前記圧力センサーポート２４（図示せず）は、チューブ４４を介して圧力センサー（圧力センサーは図示せず）に取り付けられる。前記患者４６には、患者インターフェイス（例えば、前記患者インターフェイスポート１６に装着された気管内チューブ４８）を介して呼吸療法が提供されている。] 図８
[0050] 本発明の換気回路アダプターは、例えば、ポリカーボネートまたは他の任意の適切な材料から成形されるが、特に適切な材料は、例えば典型的な換気回路の管コネクタに使用されるタイプの成形プラスチックおよび同類のものである。利用される前記材料は、１若しくはそれ以上の標準的な手段による殺菌が行われ易いものであるべきである。特定の実施形態では、前記アダプターは使い捨て可能な材料でできている。特定の実施形態では、前記アダプターは、殺菌に適している温度および圧力に耐え得る材料でできている。]
[0051] 前記アダプターは、本明細書に記載される関数パラメーターの中のいかなるサイズまたは形状であってもよい。好適な実施形態において、前記アダプターは、人工呼吸回路で使用される標準的な管および器材で使用することが可能なサイズおよび形状のものである。これは、以前開示された特定のコネクタに対して特に有効であり、例えばＮｉｖｅｎらの米国特許出願公開第２００６／０１２０９６８号では、チャンバーのサイズが有意な死腔換気の割合を占めるため、非侵襲的人工呼吸器適用における効果的な使用を最小限にする、また、例えばＦｉｎｋらの米国特許第７，２０１，１６７号では、エアロゾルが換気ガスで希釈される他のコネクタでも有効である。特定の実施形態において、前記アダプターは換気回路で使用される典型的な"Ｙ"または"Ｔ"コネクタを置き換える設計であり、それは、追加の死腔換気が前記換気回路の中へ導入されないようなサイズである。ただし、カスタムサイズおよび形状のものが、必要に応じて定形外装置または器具を受け入れられるように製作することもできる。]
[0052] 前記換気回路アダプターは、１若しくはそれ以上のオプション機能を単一でまたは組み合わせで有することができる。これらは次のものを含む：（１）監視装置（例えば、圧力センサーなど）を取り付けるための１若しくはそれ以上のポート、（２）前記エアロゾル吸気ポートのバルブ、（３）前記エアロゾル吸気ポート用の着脱式キャップ、（４）前記エアロゾル排気ポートの一方向バルブ、および（５）温度プローブ。]
[0053] 前記監視装置を取り付けるための前記ポートは、標準またはカスタム機器の何を使用するかまたは前記ポート機能の何を保持するかに従って、前記アダプターの様々な位置に置くことが可能である。例えば、圧力センサーポートは、換気および／またはエアロゾル流圧力が正確に測定できるようにするためには、前記アダプターに配置されるべきである。]
[0054] 前記エアロゾル吸気ポートのバルブは、前記アダプターの特に有用なオプション機能である。特に適したバルブは、スリットバルブまたはクロススリットバルブである。前記バルブはエアロゾルチューブまたは前記エアロゾル発生装置そのものを取り付けることにより開放位置に設定され、前記エアロゾル発生装置チューブが切り離されたとき閉鎖位置に戻る。当業者であれば容易に理解するように、前記バルブは、前記エアロゾル発生装置が切り離されたとき前記バルブが実質的に閉鎖した密閉した位置に戻ることが可能なように十分に可撓性がある弾性的な材料から製造されている。このように、前記エアロゾル吸気ポートのバルブは、たとえ前記エアロゾル発生装置が前記アダプターに取り付けられていなくても前記換気回路内で、実質的な一定圧力が維持されることを可能にする。有利な点は、実質的な一定陽圧力を維持する前記バルブおよびその結果として生じる能力により、前記アダプターがアクセスポイントとして機能することができ、例えば、換気補助下で呼吸補助の中断をしないで光ファイバースコープなどのカテーテルまたは外科用および診断用装置の患者への安全な適用を可能にする。前記カテーテルは、上気道および下気道を掃除するのに使用される洗浄カテーテル、エアロゾル化された他の物質と同様に薬剤を送達する噴霧カテーテル、または他の物質と同様に液剤を前記気道へ送達する導管であってもよい。前記アダプターはまた、前記ポートが未使用のとき前記エアロゾル吸気ポートを密閉する着脱式キャップを含めることができる。]
[0055] 特定の実施形態において、前記アダプターはさらに、前記エアロゾル排気ポートに一方向バルブを含めることができる。前記一方向バルブは前記エアロゾル吸気ポートのバルブを製造するのに使用された材料と同じまたは異なる可撓性のある弾力的な材料から製造できる。前記エアロゾル排気ポートの一方向バルブは、過剰な呼気の間に起こるかもしれないいかなる逆エアロゾル流も減らすまたは防ぐことができる。]
[0056] 図１Ａ〜４に描写した幾つかの特定の実施形態において、前記換気ガスフローチャネルは、前記エアロゾルフローチャネルが通るようなチャンバーを形成するようになっている。このような実施形態では、前記エアロゾルフローチャネルを画成する壁部は、前記換気ガス吸気ポートおよび排気ポートによって定義される前記換気ガスフローチャネルを越えて延長する。しかしながら、また、前記エアロゾルフローチャネルの長さは、前記エアロゾル排気ポートが前記患者インターフェイスポートより奥に位置する長さであり、これにより調節機械換気（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ：ＣＭＶ）または間欠機械換気（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ：ＩＭＶ）の間の呼吸抵抗の危険度または発生率を減少させる。新生児用に設計された特定の実施形態では、前記エアロゾル排気ポートは、前記患者インターフェイスポートから少なくとも約８ミリメートル奥に位置しており（図２ＢのＬ２）、前記奥に位置した部分のチャンバー容量は、少なくとも約１．４ミリリットルである。年長児、子供、または大人用に設計された特定の実施形態では、前記エアロゾル排気ポートは、前記患者インターフェイスポートからさらに奥に位置しており、例えば少なくとも約９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６ミリメートルであって、前記奥に位置した部分のチャンバー容量も同時に増加し、例えば少なくとも１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、または３．０ミリリットルである。] 図１Ａ 図１Ｂ 図１Ｃ 図２Ａ 図２Ｂ 図２Ｃ 図２Ｄ 図３ 図４
[0057] 本発明の換気回路アダプターは、本明細書に記載されている物質の送達に適したあらゆる材料（例えば、ポリマー、金属、または複合材料など）から作ることができる。前記材料は殺菌可能な材料が好ましい。前記アダプターは本技術分野で知られている、例えば射出成形などの方法で製造することができる。]
[0058] 本発明の換気回路アダプターは、エアロゾル発生装置との使用に適用するあらゆる換気回路が使用される。前記エアロゾル発生装置は、前記アダプターを介して前記回路に導入される。前記エアロゾル発生装置は、当業者であれば理解するように、例えばチューブなどを介して、前記アダプターに直接または間接的に接続される。噴霧器またはアダプターはあらゆるタイプのものが使用される。例えば、前記エアロゾル発生装置は、超音波噴霧器、振動膜噴霧器、または振動篩噴霧器であり得る。本発明の方法では全てのタイプの噴霧器（ネブライザーまたはアトマイザー）が適応できるのだが、一般的にはジェット噴霧器は用いられない。１つの実施形態では、前記エアロゾル発生装置は、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ （Ａｅｒｏｇｅｎ Ｉｎｃ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，米国カリフォルニア州）である。別の実施形態では、前記エアロゾル発生装置は毛細管エアロゾル発生器であり、その１つの例はＰｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，米国バージニア州からのソフトミスト発生器である（米国特許第５，７４３，２５１号および第７，０４０，３１４号；Ｔ．Ｔ．Ｎｇｕｙｅｎ，Ｋ．Ａ．Ｃｏｘ，Ｍ．Ｐａｒｋｅｒ ａｎｄ Ｓ．Ｐｈａｍ（２００３）Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｏｆｔ−Ｍｉｓｔ Ａｅｒｏｓｏｌｓ ｆｒｏｍ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄ．１６：１８９を参照）。]
[0059] １つの実施形態において、前記アダプターは、前記エアロゾル吸気ポートの中に挿入され、前記エアロゾルフローチャネルを通って、前記患者インターフェイスを出て患者の鼻（例えば、鼻カニューレまたは鼻チューブ）またはポート（例えば、気管内チューブ）の中に到達する導管と共に使用できる。]
[0060] 前記換気回路はさらに、患者インターフェイスを有し、それは投与される換気補助のタイプに適応するうように選択される。調節換気、補助換気、間欠的強制換気法などの非侵襲的適用では、気管内チューブまたは気管切開チューブを患者インターフェイスとして使用するであろう。例えばＣＰＡＰまたはＢＩ−ＰＡＰなどの非侵襲的適用では、患者インターフェイスとして鼻カニューレ、鼻咽頭チューブ、または鼻を覆う若しくは鼻と口の両方を覆うマスクを使用してもよい。特定の実施形態では、前記患者インターフェイスは前記アダプターに直接接続されている。他の実施形態では、管（チューブ）の長さは、前記アダプターと前記患者インターフェイスとの間に導入されるものである。]
[0061] このように実際には、本発明のシステムは、前記アダプターを含む回路を利用した呼吸換気を患者に施す、１若しくはそれ以上の活性薬剤を前記アダプターに取り付けられた前記エアロゾル発生装置の中に導入して、前記エアロゾル活性薬剤流を前記アダプターを経由して患者に送達することによって利用できる。前記活性薬剤の実際の投与量は、当然ながら、例えば被検者の露出の程度および特定の状況などの要素に従って変わる（例えば、被検者の年齢、サイズ、適応度（フィットネス）、症状の程度、感受性要因など）。本明細書での「有効量」は、投与された目的の効果が発生する量を意味する。正確な投与量は、当業者によって周知技術を使って確かめられる。１つの例示的な実施形態では、本発明の方法による患者に送達される肺表面活性物質の有効量は、約２ｍｇ／ｋｇサーファクタント合計リン脂質（ｔｏｔａｌ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ：ＴＰＬ）から約１７５ｍｇ／ｋｇサーファクタントＴＰＬである。また、治療時間の長さは当業者によって確かめられ、前記活性薬剤の投与量および送出量に基づく。例えば、患者へのエアロゾル送出量が約０．６ｍｇ／ｍｉｎである実施形態では、１００ｍｇを超えるエアロゾルが３時間かからずに送出できる。比較的低い送出量は比較的長い投与時間に相当し、比較的高い送出量は比較的短い時間に相当することは熟練した実践者であれば理解するであろう。同様に、用量の変更は治療時間に影響する。]
[0062] 本発明の別の観点では、同時陽圧換気を使用してエアロゾル活性薬剤を患者に送達する方法を改善することであって、この改善は、加圧換気ガスの一部の流れ方向を前記患者に向ける工程と、それをチャンバー内で濃エアロゾル活性薬剤と結合する工程と、前記加圧換気ガスの一部をキャリア（シース）ガスとして使用して、前記患者への前記エアロゾル活性薬剤を送達するものである、使用する工程とを有し、これによりキャリアガスおよびエアロゾルを患者に送達する補助回路を作成する。下記に詳細に記載する補助回路が、換気ガスとエアロゾルとの結合流を患者へ送達するのを可能にするあらゆる装置またはアダプターと共に使用できることは理解されるべきである。]
[0063] さらに別の実施形態において、本発明のアダプターは新規エアロゾル送達システムで使用できる。上述した前記アダプターおよび前記換気回路の結合は、図９〜１１に例示しているような近位エアロゾル送達システム（ＰｒｏｘｉｍａｌＡｅｒｏｓｏｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ：ＰＡＤＳ）１００を作成する。前記ＰＡＤＳにおいて、エアロゾル活性薬剤を調節器への送達のためキャリアガスまたはシースガスとして使用される吸気換気流の一部の流れ方向をエアロゾル・エントレインメント・チャンバー（ａｅｒｏｓｏｌ ｅｎｔｒａｉｎｍｅｎｔ ｃｈａｍｂｅｒ：ＡＥＣ）に向けるための補助回路が作成される。有利な点は、前記ＡＥＣは濃エアロゾル活性薬剤を収集し、この濃エアロゾル活性薬剤は次に前記シースガスと望ましい濃度まで希釈される。このように、前記シースガスは、前記エアロゾル活性薬剤の輸送体および希釈剤としての二重の役割を果たす。] 図１０ 図１１ 図９
[0064] ＰＡＤＳ１００はＴ−コネクタ３９を装備した吸気アーム４０を有する。前記Ｔ−コネクタ３９は、前記換気回路からの流動の所定の割合を前記シースガスチューブ５１へ向けることを可能にする。前記シースガスチューブ５１へ向けられた前記換気ガス量は患者のＰＩＦ（新生児には２〜５Ｌ／ｍｉｎ、小児科集団には６〜２０Ｌ／ｍｉｎ、大人には２０〜３０Ｌ／ｍｉｎ）に基づいて選択される。シースガスチューブ５１は流量制限器５０を有する。前記流量制限器５０を備えた前記シースガスチューブ５１は、エアロゾル・エントレインメント・チャンバー（ＡＥＣ）への適切な気流の送達を確実にする。前記シースガス流は、前記患者のＰＩＦ以上であり、流量制限気により制御される。前記シースガス流は、好ましくは新生児集団では２〜５Ｌ／ｍｉｎの範囲であり、小児科集団および大人集団ではそれぞれ例えば６〜２０Ｌ／ｍｉｎおよび２０〜３０Ｌ／ｍｉｎである。別の異なる作り付けの気流量調整弁を、前記シースガス流を調節するための流量制御器の変わりに使用することができる。この場合、前記作り付け気流量調整弁は前記ＡＥＣに配置される。]
[0065] 前記シースガスチューブ５１は、加熱器／加湿器（図示せず）の前または後で前記換気回路の吸気アーム４０に接続できる。前記シースガスチューブコネクタの位置は、患者に送達されるエアロゾルのタイプによって決まる。前記噴霧器によって生成されるエアロゾルが比較的乾燥しており、加湿環境で粒子成長の危険性がある場合、前記シースガスチューブコネクタは前記加熱器／加湿器の前に置かれる。前記噴霧器によって生成されるエアロゾルが比較的湿っており、加湿環境でさらなる粒子成長の危険性がない場合、前記シースガスチューブコネクタは前記加熱器／加湿器の後に置かれる。]
[0066] 前記吸気アーム４０は、上述したように前記吸気流ポート２０を介して前記アダプター１０へ前記換気流２３のバランスを送達するようになっている。]
[0067] ＰＡＤＳ１００はまた、呼気フィルター（図示せず）が装備された呼気アーム４２を有する。前記呼気フィルターは、エアロゾルがＰＦＦＰバルブおよび／または「バブルＣＰＡＰ」回路設定の周囲空気に到達するのを防ぐのに十分な能力がある。前記呼気アーム４２は、前記呼気流ポート２２を介して前記アダプター１０に接続し、換気気流２３を前記アダプター１０から取り除くようになっている。]
[0068] 前記アダプター１０（または１１０）は、吸気流ポート２０および呼気流ポート２２により前記吸気アーム４０および前記呼気アーム４２のそれぞれが接続されている。前記アダプターは、希釈されていないエアロゾルを患者に向けて誘導する換気流の適切な分離を確実にする。]
[0069] 前記ＡＥＣ５２の目的は、最大のエアロゾルエントレインメントおよび高エアロゾル濃度を前記アダプター１０に提供することである。前記ＡＥＣ５２は、シースガス流調節のための作り付け流量調整弁を有してもよい。]
[0070] エアロゾル発生装置５５は、前記ＡＥＣ５２の近位に置かれ或いは接続されている。例えば、メッシュ振動、ジェット、または毛細管エアロゾル発生器を含むあらゆるタイプのエアロゾル発生装置が本発明で使用できることは、理解されるべきである。]
[0071] 薬物貯蔵部５６は、薬物供給ライン５７によって前記エアロゾル発生装置５５に接続されている。前記薬物貯蔵部５６および前記供給ラインは、連続供給を含む噴霧化が要求されるどんなときでも前記エアロゾル発生装置への薬物の供給を確実にする。異なる薬物を収容する複数の薬物貯蔵部または薬物以外の補助物質（例えば、複数の供給ラインを使用した薬学的に受け入れられるキャリアなど）を収容する複数の薬剤貯蔵部を、必要に応じて提供することができる（例として図１１を参照）。また、複数のエアロゾル発生装置を使用することもできる。そのような複数のエアロゾル発生装置の例示的な実施形態が、図１０に示してあり、第１のエアロゾル発生装置５５および第２のエアロゾル発生装置６１が、第１の薬物供給ライン５７および第２の薬物供給ライン６０のそれぞれを介して薬物貯蔵部５６に接続されている。特定の実施形態では、前記供給ラインは取り除かれ、前記薬物貯蔵部は前記エアロゾル発生装置に直接接続される。] 図１０ 図１１
[0072] 図９および１０に示されている加熱器５９は前記シースガスチューブ５１の中に位置しており、前記ＡＥＣ５２に入る前に前記シースガスチューブ５１経由して流れる前記シースガス５８を加熱するのに使用される。前記加熱器は随意（オプション）である。これは加熱空気／エアロゾル混合物を患者へ送達するのに使用できる。前記シースガスの加熱はまた、前記シースガスが加湿されていない場合の粒子成長の可能性を減少させることができる。] 図９
[0073] 図１１に示すように、２つの薬物貯蔵部５６および６２は、薬物供給ライン５７および６０を介してそれぞれのエアロゾル・エントレインメント・チャンバー５２および５７に接続されている。補助回路は、２つのＴ−コネクタおよび流量制限器５０および６３を介して形成され、前記エアロゾル薬物に接触するように、吸気換気ガスの一部の流れ方向をシースガスチューブ５１および６４の中へそれぞれのＡＥＣ５２および６７の方向に向ける。接続導管５３および６８は、各ＡＥＣと対応する制御ユニット５４および６９を接続する。加熱器５９および６５は前記シースガスチューブ５１および６４内にそれぞれ位置する。エアロゾル流２１は、エアロゾルチューブ３８に位置する接合点で結合する。] 図１１
[0074] ＡＥＣおよび薬物貯蔵部は、ポリカーボネート、または温度および圧力が１８〜４０℃および５〜６０ｃｍ Ｈ２Ｏの範囲で動作するのに適した本技術分野で知られている物質から作られている。]
[0075] エアロゾルチューブ３８は、前記ＡＥＣ５２からエアロゾル吸気ポート１４に混入エアロゾル２１を運ぶようになっている。前記エアロゾルチューブ３８の長さは、エアロゾルのタイプおよび本技術分野で知られているエアロゾル発生装置の特徴に基づいて最適供給を達成するように選択することができる。特定の実施形態では、前記ＡＥＣ５２は前記エアロゾルチューブ３８なしで前記ポート１４に直接接続される。適切な密閉を証明するあらゆる知られているコネクタが、この目的のために使用できる。特定の実施形態ではエアロゾルチューブ３８の長さは、２０ｃｍを超えない。好ましくは、前記エアロゾルチューブ３８は、噴霧器の最適設置（例えば、患者にできるだけ近く、しかし、あらゆる看護手順を制限するのを避け且つ患者が頭を動かせる快適な位置）を確保するため拡張可能である。拡張可能チューブは、鋭角が生成されないようにするのを助け、これにより前記送達システム内でのエアロゾル堆積の危険性を避ける。]
[0076] 前記エアロゾルチューブは、随意の拡張可能エアロゾル貯蔵部（図示せず）を装備することもできる。この貯蔵部は、患者の一回換気量と同等量若しくはできるだけ近い量を有し、およびコンプライアンス均等ＰＩＦを有するバルーンである。吸気の間、患者は上述したように希釈しないエアロゾルで呼吸するが、呼気の間は、前記バルーンは一回換気量また同様の量までエアロゾルで満たされ、このことにより前記回路の呼気アームへのエアロゾル損失を制限する。吸気の後の段階の間、前記患者は弾性力によって前記バルーンから押し出される最適化された高濃度エアロゾルを吸気する。このシステムは、呼気の間の薬物の損失を制限する。前記バルーンのサイズは、前記患者の一回換気量によって決まり、特定の年齢群で異なる。]
[0077] 制御ユニット５４は、患者のベッド（図示せず）の外側に置かれる。前記制御ユニット５４は、関連情報（例えば患者の体重）の入力／出力を可能にするユーザインターフェイスを有する。あらゆる適切な制御ユニットが、本発明で使用できる。患者の体重がＰＩＦを決定し、シースガス流量と一致する。制御ユニット５４は、ワイヤー５３または無線（例えば、ブルートゥース（ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ）技術）を介して前記エアロゾル発生装置５５およびＡＥＣ５２と連通している。]
[0078] 存在するエアロゾル送達モデルと比較したＰＡＤＳの利点は、（ａ）換気回路内での高換気ガス流によるエアロゾル希釈を無くす、（ｂ）シースガス流またはエアロゾル流用のための追加源を無くす、（ｃ）患者インターフェイスの近位設置により前記ＰＡＤＳ内の薬物損失の可能性を減らすことである。さらに、前記ＰＤＡＳの構成要素のいずれも死腔を増やさない。前記制御ユニットの遠隔位置は、装置の動作をさらに容易にする。]
[0079] ＰＡＤＳは、これに限定されるものではないが、ＣＰＡＰ、ＩＭＶ、および同期間欠人工吸気（ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚｅｄ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ；ＳＩＭＶ）を含む異なるモードの換気で使用できる。作り付け流量調整弁のないＰＡＤＳの単純バージョンは、前記換気回路内の増加流若しくは圧力によって駆動された、ＡＥＣを経由した前記シースガス流のこの同じ相対的増加に基づいてＩＭＶ／ＳＩＭＶモードで動作できる。このように、前記増加シースガス流は、患者に吸気の間前記アダプターを介してよりエアロゾルを送達する。作り付け流れ発生装置を有するＰＡＤＳの比較的複雑なバージョンは、患者により始動された機構に基づいてシースガス流を増加させる。そのような引金機構（トリガーメカニズム）は、例えばＧｒａｓｂａｙカプセル検出横隔膜運動（Ｇｒａｓｂａｙ ｃａｐｓｕｌｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｄｉａｐｈｒａｇｍ ｍｏｔｉｏｎ）または横隔膜の電気的活動（Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｉａｐｈｒａｇｍ：ＥＡｄｉ［１２］）に基づくことができ、これは横隔（膜）神経インパルスを検出するＮｅｕｒｏｎａｌ Ａｄｊｕｓｔｅｄ Ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ （ＮＡＶＡ）として臨床的に知られている。このような場合は、前記信号は、前記ＡＥＣ内の流量計を制御するマイクロプロセッサにより分析され、それに従ってシースガス流が調整できる。上述の両方の形態で、前記噴霧器は、その間ずっとエアロゾルを継続して生成する動作を行っている。前記エアロゾル発生装置も、前記患者の引金機構に基づいて制御されている。また、ＮＡＶＡ技術に基づくインパルスは、ＡＥＣ内に内臓されたマイクロプロセッサによる信号分析により、患者が吸気を始める前にエアロゾル生成を始動させることができる。前記エアロゾル発生装置の始動は、上述したように前記増加シースガス流で支持するようにすることができる。エアロゾル生成と同様に吸気の終了も、ＮＡＶＡによって表される神経細胞信号の強さに基づいて決定できる。]
[0080] 本発明について以下の実施例を参照しながらさらに詳細に説明するが、本発明がそれに限定されると見なされないことは理解されるべきである。]
[0081] 実施例１−異なるアダプター設計による酸素希釈
この実験計画（プロトコル）は、ＣＰＡＰを用いた３つの異なる換気回路アダプターのエアロゾル希釈効果の特性を明らかにするように設計されている：ａ）Ｎｉｖｅｎらの米国特許出願公開第２００６／１２０９６８号に開示されたアダプター（アダプター１）、ｂ）'高い抵抗アダプター'（図１Ａ、２Ａ〜４に記載された、１０ｍｍエアロゾルフローチューブ（図２ＢのＬ１）のアダプター２）、およびｃ）'低い抵抗アダプター'（図１Ａ、２Ａ〜４に記載された、５〜６ｍｍエアロゾルフローチューブ（図２ＢのＬ１）のアダプター３）。エアロゾル希釈を測定するため、２つの異なる濃度の酸素を有するガスが使用された：エアロゾル流用の１００％酸素ガスおよびＣＰＡＰ流用の２１％酸素ガス。前記アダプターは、異なるＣＰＡＰ流の状態（６、８、１０、および１２Ｌ／ｍｉｎ）、異なる定常状態、見込み吸気流（０．３、１．０４、３．２２、および５．１７Ｌ／ｍｉｎ）の下でテストされた。前記エアロゾル流は、一定の３Ｌ／ｍｉｎであり、前記ＣＰＡＰ圧力は、全てのテスト状態で５ｃｍ Ｈ２Ｏを維持した。] 図１Ａ 図２Ｂ
[0082] 前記ＣＰＡＰ換気回路は、流量計を有するＩｎｆａｎｔ Ｓｔａｒ追加混合ガス源（Ｉｎｆａｎｔ Ｓｔａｒ ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ｂｌｅｎｄｅｄ ｇａｓ ｓｏｕｒｃｅ）に基づいている。前記回路の吸気肢（リム）の一端は前記混合ガス流量計に接続され、他端は前記テスト用換気回路アダプターの吸気ポートに接続された。前記回路の呼気肢（リム）は前記アダプターの呼気ポートに接続され、他端は５ｃｍ Ｈ２Ｏ ＰＥＥＰバルブに接続された。テスト用アダプターのＥＴチューブポートは、'Ｔ'コネクタを介して浮子式流量計（ロータメーター）に接続された。前記酸素濃度計は、この'Ｔ'コネクタを介して前記回路に接続された。圧力計は圧力監視ポートを介して前記アダプターに接続された。前記酸素濃度計および圧力計は当該実験を開始する前に較正した。酸素チューブは、酸素源の流量計に接続され、他端は前記エアロゾル流を模倣する前記アダプターのエアロゾルポートに接続された。それぞれの測定には１０秒毎に５つの記録が行われた。集められたデータは酸素濃度を表し、下記等式の計算に使用する希釈ファクター値として表された。]
[0083] ]
[0084] 結果は、表１の希釈ファクター値として提示されている。前記アダプター１と前記アダプター２（高い抵抗アダプター）の双方は、異なるＣＰＡＰ流と異なる吸気流との間の関係を示さなかった、すなわち、希釈がテストされたどの組み合わせにも観察されなかった。吸気流がエアロゾル流を超えたとき（例えば、約３Ｌ／ｍｉｎより大きいとき）はいつでも、予測されたように希釈効果が観察された。前記アダプター２は、吸気流とエアロゾル流が等しいとき、その状態の幾分良い結果を示した。前記アダプター３（低い抵抗ＣＰＡＰアダプター）は他の２つのアダプターと同様には機能しなかった。有意な希釈効果が、４Ｌ／ｍｉｎより高いＣＰＡＰ流を有する前記アダプター３で観察された。ほとんど希釈のない他の２つのアダプターと比較して、最大の希釈効果が１２Ｌ／ｍｉｎのＣＰＡＰ流で０．８希釈効果として示された。]
[0085] 全体としては、前記アダプター２および３の設計は、前記アダプター１の設計とかなり異なってる。前記アダプター２および３の双方の内部体積は前記標準'Ｙ'コネクタの内部体積と同程度であり、これはあらゆるタイプの呼吸補助の組み合わせにおいてはるかに安全な使用を可能にする。これらのアダプターは、異なる換気補助の条件の下でエアロゾル送達のためまたはエアロゾル治療中の合間の単なる換気のため、取り換えて使用できる。]
[0086] 要約すると、この研究において、前記アダプター２はＬ１の選択によって、他の２つのテスト用アダプターと比較して、患者インターフェイスに向けて希釈されていない酸素を導入および誘導することにより優れている。]
[0087] ]
[0088] ]
[0089] 実施例２−異なるアダプター設計の抵抗測定
この研究の目的は、'Ｙ'コネクタにおけるＣＰＡＰ換気回路の中へのエアロゾル導入に使用される異なる換気回路アダプターの運転特性を評価するためである。運転特性は、潜在的標的である新生児集団に対する典型的な換気状態の下でテストされた異なるアダプターの抵抗値を基に評価される。]
[0090] この実験計画は、間欠人工呼吸（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ：ＩＭＶ）として動的流れ状態の下で３つの異なる換気回路アダプターおよび標準'Ｙ'コネクタの運転特性の特徴を明らかにするように設計された：ａ）Ｎｉｖｅｎらの米国特許出願公開第２００６／１２０９６８号に開示されたアダプター（アダプター１）、ｂ）'高い抵抗アダプター'（図１Ａ、２Ａ〜４に記載された、１０ｍｍエアロゾルフローチューブ（図２ＢのＬ１）のアダプター２）、ｃ）'低い抵抗アダプター'（図１Ａ、２Ａ〜４に記載された、５〜６ｍｍエアロゾルフローチューブ（図２ＢのＬ１）のアダプター３）、およびｄ）'標準Ｙコネクタ'（アダプター４）。これらＣＰＡＰアダプターは、２つの異なる吸気流状態の下でテストされた（それぞれ約１および３Ｌ／ｍｉｎ）。異なるアダプターの運転特性は、気道検圧法（ａｉｒｗａｙ ｍａｎｏｍｅｔｒｙ）および呼吸気流計によって実行される抵抗測定を基に明らかにされた。] 図１Ａ 図２Ｂ
[0091] 前記換気回路は、Ｈａｒｖａｒｄ小動物人工呼吸器（Ｈａｒｖａｒｄ ｓｍａｌｌ ａｎｉｍａｌ ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ）を基にしている。前記回路の吸気肢（リム）の一端は前記人工呼吸器の吸気ポートに接続され、他端は前記テスト用換気回路アダプターの吸気ポートに接続された。前記回路の呼気肢（リム）は前記アダプターの呼気ポートに接続され、他端は前記Ｈａｒｖａｒｄ人工呼吸器の呼気ポートに接続された。圧力計は前記圧力監視ポートを経由して前記アダプターに接続された。前記圧力計は、前記実験が開始される前に較正された。前記アダプターのエアロゾルポートはしっかりと密閉された。少なくとも１０呼吸周期から前記ＰＥＤＳ計算に基づいて行われた測定毎に１つずつ記録された。データは、吸気抵抗、呼気抵抗、および合計抵抗の平均値および当該平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。]
[0092] 結果は、表２に合計抵抗、吸気抵抗、および呼気抵抗の平均値およびＳＥＭ値として表す。どのテスト用アダプターも、このテストの参照用として役割を果たす前記'標準Ｙコネクタ'（アダプター４）と比較して、より高い抵抗値（１０％以内）を示した。実際、前記'高い抵抗アダプター'（アダプター２）は、２つの異なる吸気流状態の下で、前記'標準Ｙコネクタ'より低い抵抗値が測定された。]
[0093] ]
[0094] ]
[0095] 実施例３−前臨床試験
未熟仔羊の前臨床試験は、ＲＤＳを予防する吸気用エアロゾルルシナクタント（肺サーファクタント製剤）の効力を提供することを目指し、図１Ａ、２Ａに示された本発明の換気回路アダプターの実施形態を利用した。妊娠１２６〜１２８日の４頭の仔羊が、早期産後ＣＰＡＰを使用して治療された。出生後３０分以内に、前記エアロゾル界面活性剤処理が開始された。前記アダプターは、気に留まるような有害事象もなく前記動物にエアロゾルを効果的に送達した。] 図１Ａ
[0096] 本発明は、詳細にまた本明細書の特定の実施例を参照しながら説明したが、本発明の要旨および範囲を逸脱しない範囲で、様々な変更および修正が可能なことは当業者にとっては明らかである。]
実施例

[0097] ]

权利要求:

請求項1
同時陽圧換気を使用して患者にエアロゾル活性薬剤を送達するためのアダプターであって、エアロゾルフローチャネルであって、エアロゾル吸気ポートと患者インターフェイスポートとを有し、前記エアロゾル吸気ポートから前記患者インターフェイスへのおよび経由するエアロゾル流路を定義するものである、前記エアロゾルフローチャネルと、前記エアロゾルフローチャネルと流体連通する換気ガスフローチャネルであって、ガス吸気ポートとガス排気ポートとを有し、前記ガス吸気ポートから前記ガス排気ポートへのおよび経由する換気ガス流路を定義するものである、前記換気ガスフローチャネルとを有し、前記換気ガス流路は、少なくとも部分的に前記エアロゾル流路から外れており、且つ、少なくとも部分的に前記エアロゾル流路を取り囲むものであることを特徴とするアダプター。
請求項2
請求項１記載のアダプターにおいて、このアダプターは、さらに、前記エアロゾル吸気ポートにバルブを有するものである。
請求項3
請求項２記載のアダプターにおいて、前記バルブは、陽圧換気を維持しながら、器具、カテーテル、チューブ、またはファイバーのうちの少なくとも１つを前記エアロゾルフローチャネルおよび前記患者インターフェイスポートの少なくとも１つの中へおよび経由させて導入することを可能にするのに十分な可撓性を有するものである。
請求項4
請求項１記載のアダプターにおいて、前記エアロゾルフローチャネルは実質的に直線エアロゾル流路、曲線状エアロゾル流路、または角度を有するエアロゾル流路を定義するものである。
請求項5
請求項１記載のアダプターにおいて、前記エアロゾルフローチャネルは実質的に均一の断面積を有するものである。
請求項6
請求項１記載のアダプターにおいて、前記エアロゾルフローチャネルの前記エアロゾル吸気ポートは、前記患者インターフェイスポートより大きい断面積を有するものである。
請求項7
請求項１記載のアダプターにおいて、前記エアロゾルフローチャネルと前記換気ガスフローチャネルとの間の流体連通は、少なくとも１つの開口部を介して起こるものである。
請求項8
請求項１記載のアダプターにおいて、前記換気ガスフローチャネルは、前記ガス吸気ポート、前記ガス排気ポート、および前記患者インターフェイスポートを含むチャンバーを形成し、前記エアロゾルフローチャネルは、前記チャンバー内に包含され、前記チャンバーの一端の前記エアロゾル吸気ポートから前記チャンバーを経由して前記チャンバー内のエアロゾル排気ポートまで延長しており、前記チャンバーの反対端の前記患者インターフェイスポートより奥に位置するものであり、さらに前記ガス吸気ポートおよび排気ポートを越えて延出する十分な長さである。
請求項9
請求項８記載のアダプターにおいて、前記エアロゾル排気ポートは前記患者インターフェイスポートから少なくとも約８ミリメートル奥に位置するものである。
請求項10
請求項８記載のアダプターにおいて、前記チャンバーは、前記エアロゾル排気ポートと前記患者インターフェイスポートとの間に少なくとも約１．４ミリリットルの容積を有するものである。
請求項11
請求項８記載のアダプターにおいて、このアダプターは、さらに、前記エアロゾル排気ポートに一方向バルブを有するものである。
請求項12
同時陽圧換気を使用してエアロゾル活性薬剤を患者へ送達する方法であって、ａ）陽圧換気回路を提供する工程であって、前記陽圧換気回路は加圧換気ガスを生成する陽圧発生装置と、前記加圧換気ガス量を前記患者に送達し且つ前記患者からの呼気ガス流を誘導する送達導管とを有するものである、前記提供する工程とｂ）前記エアロゾル活性薬剤を生成する前記エアロゾル発生装置を提供する工程と、ｃ）前記換気ガス、前記エアロゾル活性薬剤、またはそれらの混合物を前記患者に送達する患者インターフェイスを提供する工程と、ｄ）前記陽圧換気回路および前記エアロゾル発生装置をアダプターを介して前記患者インターフェイスに接続する工程であって、このアダプターは、ｉ）エアロゾルフローチャネルであって、エアロゾル吸気ポートと患者インターフェイスポートとを有し、前記エアロゾル吸気ポートから前記患者インターフェイスへのおよび経由するエアロゾル流路を定義するものである、前記エアロゾルフローチャネルと、ｉｉ）前記エアロゾルフローチャネルと流体連通する換気ガスフローチャネルであって、ガス吸気ポートとガス排気ポートとを有し、前記ガス吸気ポートから前記ガス排気ポートへのおよび経由する換気ガス流路を定義するものである、前記換気ガスフローチャネルとを有し、前記換気ガス流路は、少なくとも部分的に前記エアロゾル流路から外れており、且つ、少なくとも部分的には前記エアロゾル流路を取り囲むものである、前記接続する工程と、ｅ）前記加圧換気ガスを前記患者に提供する工程であって、前記加圧換気ガス量は前記エアロゾルフローチャネルの少なくとも１つの長さによって規定され、前記エアロゾル流に一致しない空気需要増大によって圧力が生成されるものである、前記提供する工程と、ｆ）前記エアロゾル活性薬剤のエアロゾル流を前記アダプター内のチャンバーに提供する工程であって、これにより前記エアロゾル流は前記換気ガスフローチャネルの下方に導入され、前記エアロゾル流は前記患者の吸気流に一致するように選択され、これにより前記エアロゾル活性薬剤を前記患者に提供する工程とを有するものである方法。
請求項13
同時陽圧換気を使用して推進エアロゾル活性薬剤を患者に送達するシステムであって、ａ）加圧換気ガスを生成する陽圧発生装置と、前記加圧換気ガスを前記患者に送達し且つ前記患者からの呼気ガス流を誘導する送達導管とを有する陽圧換気回路と、ｂ）エアロゾル活性薬剤を生成する前記エアロゾル発生装置と、ｃ）前記換気ガスおよび前記エアロゾル活性薬剤を前記患者に送達する患者インターフェイスと、ｄ）前記陽圧換気回路、前記エアロゾル発生装置、および前記患者インターフェイスに連通するアダプターと、ｅ）前記エアロゾル発生装置と連通して、前記推進エアロゾル活性薬剤を生成するようになっているエアロゾル・エントレインメント・チャンバーと、ｆ）前記送達導管と連通する、前記加圧換気ガスを前記患者に送達する補助回路であって、前記送達導管および前記エアロゾル・エントレインメント・チャンバーに接続する第１の補助導管と、前記エアロゾル・エントレインメント・チャンバーおよび前記アダプターに接続する第２の補助導管とを有するものである、前記補助回路とを有し、前記補助導管は、前記アダプターへ向けられた前記加圧換気ガスの主流から取り出された前記加圧換気ガスの一部を収容し、且つ、当該加圧換気ガスの一部を前記エアロゾル・エントレインメント・チャンバーに送達するようになっているものであり、これにより前記エアロゾル活性薬剤と結合して前記推進エアロゾル活性薬剤を形成するものであり、前記第２の補助導管は、前記推進エアロゾル活性薬剤を前記患者に送達するようになっているものであることを特徴とするシステム。
請求項14
請求項１３記載のシステムにおいて、ｉ）エアロゾル吸気ポートと患者インターフェイスポートとを有するエアロゾルフローチャネルであって、前記エアロゾル吸気ポートから前記患者インターフェイスポートへのおよび経由するエアロゾル流路を定義するものである、前記エアロゾルフローチャネルと、ｉｉ）前記エアロゾルフローチャネルと流体連通する換気ガスフローチャネルであって、ガス吸気ポートとガス排気ポートとを有し、前記ガス吸気ポートから前記ガス排気ポートへのおよび経由する換気ガス流路をよ定義し、前記換気ガス流路は少なくとも部分的には前記エアロゾル流路から外れており、且つ、少なくとも部分的に前記エアロゾル流路を包含するものである、前記排気ガスフローチャネルとを有するものである。
請求項15
請求項１４記載のシステムにおいて、前記アダプターは、前記エアロゾル吸気ポートにバルブをさらに有するものである。
請求項16
請求項１５記載のシステムにおいて、前記バルブは、スリットバルブまたはクロススリットバルブである。
請求項17
請求項１５記載のシステムにおいて、前記エアロゾル発生装置と前記アダプターが接続すると前記バルブは開かれ、前記エアロゾル発生装置が前記アダプターから分離されると前記バルブは閉じるものである。
請求項18
請求項１５記載のシステムにおいて、閉じられた前記バルブは、陽圧換気を維持しながら、器具、カテーテル、チューブ、またはファイバーのうちの少なくとも１つを前記エアロゾルフローチャネルおよび前記患者インターフェイスポートの中へおよび経由して導入することを可能にするものである。
請求項19
請求項１３記載のシステムにおいて、前記患者インターフェイスはマスクまたは少なくとも１つの鼻カニューレを有するものである。
請求項20
同時陽圧関係を使用して患者に加圧エアロゾル活性薬剤を送達する方法であって、ａ）加圧換気ガスを生成する陽圧発生装置と、前記加圧換気ガスを患者に送達し且つ前記患者からの呼気ガス流を誘導する送達導管とを有する陽圧換気回路を提供する工程と、ｂ）エアロゾル活性薬剤を生成するエアロゾル発生装置を提供する工程と、ｃ）前記換気ガスおよび前記エアロゾル活性薬剤を前記患者に送達する患者インターフェイスを提供する工程と、ｄ）前記陽圧換気回路、前記エアロゾル発生装置、および前記患者インターフェイスと連通するアダプターを提供する工程と、ｅ）前記エアロゾル発生装置と連通するエアロゾル・エントレインメント・チャンバーを提供する工程と、ｆ）前記加圧換気ガスを前記患者に送達する前記送達導管と連通する補助回路を提供する工程であって、当該補助回路は、前記送達導管および前記エアロゾル・エントレインメント・チャンバーに接続している第１の補助導管と、前記エアロゾル・エントレインメント・チャンバーおよび前記アダプターに接続する第２の補助導管を有するものである、前記提供する工程と、ｇ）前記アダプターへ向けられた前記加圧換気ガスの主流から当該加圧換気ガスの一部を前記第１の補助導管へ移動させ、前記加圧換気ガスの一部を前記エアロゾル・エントレインメント・チャンバーに誘導することにより、前記加圧換気ガスの一部と前記エアロゾル活性薬剤が結合されて加圧エアロゾル活性薬剤を形成する工程と、ｈ）前記加圧エアロゾル活性薬剤を前記第２の補助導管に誘導することにより、前記加圧エアロゾル活性薬剤を前記アダプターに送達するものである、誘導する工程と、ｉ）前記加圧エアロゾル活性薬剤および前記加圧換気ガスを患者インターフェイスに提供することにより、前記加圧換気ガスおよび前記加圧エアロゾル活性薬剤を前記患者に送達するものである、提供する工程とを有するものである方法。
請求項21
請求項２０の方法において、前記アダプターは請求項１に記載のアダプターである。